Liều điều trị Off – label của thuốc sinh học

Hiện nay, nhiều phương pháp điều trị toàn thân an toàn và hiệu quả cho một số bệnh lý da liễu phức tạp được phát triển không ngừng. Việc điều trị của các bác sĩ chuyên khoa Da Liễu trở nên thú vị và được hỗ trợ rất nhiều nhưng vẫn đối diện không ít thử thách.

Ví dụ: theo khuyến cáo quản lý và điều trị bệnh vảy nến bằng các liệu pháp sinh học của Mỹ và Anh đưa ra hàng loạt các ưu điểm giúp giảm bớt gánh nặng và đau khổ bệnh tật của bệnh nhân, nhưng câu hỏi đặt ra là các bác sĩ da liễu cần xử trí thế nào nếu tình trạng bệnh nhân của họ kém đáp ứng với liều lượng thuốc như trên nhãn thuốc do Cục Quản lý Thực – Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép?

Trong trường hợp bệnh vảy nến, bác sĩ da liễu có nên chuyển sang một phương pháp điều trị sinh học khác với những nguy cơ khi đổi phương pháp điều trị quá nhanh cho một bệnh mạn tính có khả năng phải điều trị vô thời hạn (và có thể suốt đời)?

Hoặc liệu có an toàn khi sử dụng sinh học theo kiểu “off label” trong môi trường lâm sàng hằng ngày, với liều lượng cao hơn hoặc giảm khoảng cách dùng thuốc so sánh với liều lượng được FDA ghi trên nhãn thuốc?

Có hai trường hợp bệnh nhân được nêu dưới đây có thể làm sáng tỏ tầm quan trọng lâm sàng của câu hỏi này.

Một bệnh nhân nam bốn mươi tuổi bị vẩy nến mảng toàn thân mạn tính đang được điều trị với adalimumab. Bệnh đã được kiểm soát tốt với liều 40mg mỗi 2 tuần một lần trong sáu tháng, nhưng bệnh nhân nhận thấy bệnh vảy nến của anh ấy bắt đầu tái phát vài ngày trước khi điều trị adalimumab theo lịch trình tiếp theo.

Bệnh nhân thắc mắc rằng liệu có nên tăng tần suất điều trị bằng adalimumab lên hằng tuần hay không.

Một bệnh nhân tương tự cũng ở độ tuổi bốn mươi bị vảy nến mảng toàn thân mạn tính, được điều trị trong vài năm với ustekinumab với liều 90 mg mỗi 12 tuần một lần cũng cho biết bệnh vảy nến của anh ta hiện đã được kiểm soát 85% – 90%, và bệnh nhân cũng thắc mắc liệu có cách nào để bệnh của anh ta đáp ứng hoàn toàn hay không.

Vì hiện tại bệnh nhân không gặp tác dụng phụ và vẫn có kết quả tốt từ việc điều trị, liệu chúng ta có thể tăng tần suất điều trị ustekinumab của anh ấy lên 8 tuần một lần, thay vì chuyển sang một loại thuốc thay thế không?

Từ những thắc mắc trong quá trình điều trị bệnh nhân, một số y văn đã đưa các khuyến cáo dưới đây:

Trong bối cảnh thực tế lâm sàng điều trị thuốc sinh học cho bệnh vảy nến, một nghiên cứu tổng quan về việc điều chỉnh liều của phương pháp này cho thấy rằng việc tăng liều (tức rút ngắn khoảng thời gian dùng thuốc hoặc tăng liều đã dùng) thường xảy ra, đặc biệt là đối với yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-alpha ) chất ức chế (ví dụ: etanercept, adalimumab, infliximab) và ustekinumab. (3)

Hướng dẫn của Hiệp hội Bác sĩ Da liễu Anh về điều trị thuốc sinh học cho bệnh vẩy nến khuyến nghị “có thể cân nhắc tăng liều hoặc rút ngắn khoảng thời gian điều trị thuốc sinh học ở người lớn và khi đáp ứng ban đầu không đầy đủ do tiếp xúc với thuốc không đủ (ví dụ: ở những người béo phì và / hoặc người bị tái phát trong chu kỳ điều trị và / hoặc nồng thuốc được biết là dưới liệu pháp điều trị).

Các chiến lược tăng liều và giảm khoảng cách cụ thể được liệt kê trong hướng dẫn bao gồm: adalimumab 40mg hàng tuần; etanercept 50mg x 2 lần/tuần; ustekinumab 90mg mỗi 8 hoặc 12 tuần (nếu ≤ 100 kg) và 90mg mỗi 8 tuần (nếu > 100 kg); ixekizumab 80mg 2 tuần một lần; và tildrakizumab 200mg mỗi 12 tuần (nếu gánh nặng bệnh tật cao hoặc ≥ 90 kg).

Phân tích dữ liệu từ một nghiên cứu mở rộng trên các bệnh nhân người lớn mắc bệnh vảy nến từ trung bình đến nặng không đạt được đáp ứng đầy đủ sau 24 tuần điều trị adalimumab 40mg mỗi 2 tuần cho thấy có sự cải thiện lâm sàng (không có thêm tác dụng phụ) khi tăng adalimumab liều lượng 40mg mỗi tuần. (4)

Các chiến lược tăng liều đối với các phương pháp điều trị sinh học cũng đã được báo cáo thành công đối với các bệnh da liễu khác, bao gồm viêm da cơ địa và viêm tuyến mồ hôi nung mủ

Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu đoàn hệ trên 221 bệnh nhân bị viêm da cơ địa được điều trị Dupilumab 300 mg mỗi hai tuần, có 12 bệnh nhân được rút ngắn khoảng cách dùng thuốc xuống còn 7 ngày một lần (tám bệnh nhân) hoặc 10 ngày một lần (bốn bệnh nhân). Sau thời gian theo dõi đầy đủ, cải thiện lâm sàng được ghi nhận ở 6 trong số 7 bệnh nhân.

Nghiên cứu tiến cứu hàng loạt ca trên 14 bệnh nhân bị viêm tuyến mồ hôi nung mủ có đáp ứng ban đầu không đầy đủ hoặc mất một phần đáp ứng ban đầu khi điều trị với adalimumab 40mg hàng tuần (liều được FDA dán nhãn cho viêm tuyến mồ hôi nung mủ) đã chứng minh đáp ứng lâm sàng được tăng cường khi tăng adalimumab lên 80mg hàng tuần.

Trái ngược với liều duy trì được FDA dán nhãn cho bệnh vảy nến là infliximab 5 mg/kg mỗi 8 tuần một lần, cả phân tích tiến cứu trên 42 bệnh nhân và nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 52 bệnh nhân cho thấy cần liều lượng và tần suất sử dụng infliximab cao hơn (lên đến 10mg/kg mỗi 4 tuần) để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu cho bệnh nhân viêm tuyến mồ hôi nung mủ.

Mặc dù việc sử dụng thuốc điều trị sinh học “off-label” cho các bệnh lý da liễu ngày càng được báo cáo nhiều hơn trong y văn, các tác giả vẫn cảnh báo rằng các đơn thuốc “off-label”có thể không được các công ty bảo hiểm chấp thuận do chi phí điều trị hàng năm cao hơn liên quan đến việc tăng liều điều trị.

Minh chứng cho thách thức này, một nghiên cứu gần đây tại một phòng khám chuyên khoa da liễu thấp khớp trên những bệnh nhân mắc bệnh da liễu nội khoa phức tạp được khám cho thấy rằng bảo hiểm thường từ chối chi trả việc sử dụng thuốc toàn thân “off-label” và dẫn đến trì hoãn việc điều trị cho bệnh nhân cũng như mang lại một gánh nặng hành chính khá lớn đối với các cơ sở khám chữa bệnh da liễu.

Câu trả lời về giải pháp điều trị chúng ta có thể đem lại cho hai bệnh nhân được mô tả ở trên là gì?

Đối với bệnh nhân đầu tiên, chúng ta tăng liều adalimumab lên 40mg mỗi tuần, điều này giúp bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn bệnh vẩy nến mà không có tác dụng phụ (và bảo hiểm tiếp tục cung cấp bảo hiểm cho liều thuốc ngoài nhãn).

Đối với bệnh nhân thứ hai, chúng ta rút ngắn khoảng thời gian dùng thuốc ustekinumab 90mg xuống còn 8 tuần một lần. Thật không may, mặc dù đã có một bản tường trình chi tiết về sự cần thiết của việc tăng liều thuốc cùng các tài liệu tham khảo đi kèm, công ty bảo hiểm của bệnh nhân vẫn từ chối yêu cầu dùng thuốc “off-label” và bệnh nhân muốn chuyển sang một phương pháp điều trị sinh học thay thế hơn là “tiếp tục tranh luận cùng công ty bảo hiểm”.

Cần nhớ rằng dùng liều “off label” (tức là liều cao hơn hoặc giảm khoảng cách giữa các liều) của phương pháp điều trị sinh học cho những bệnh nhân mắc các bệnh da liễu nội khoa phức tạp (bao gồm bệnh vảy nến, viêm da dị ứng và viêm tuyến mồ hôi nung mủ) có thể là một chiến lược hữu ích để tối ưu hoá kiểm soát ban đầu của bệnh hoặc bệnh tái phát xảy ra ngay trước liều sinh học theo lịch trình tiếp theo.

Hy vọng rằng các bác sĩ da liễu sẽ cảm thấy được trao quyền để đạt thành công và sử dụng liều lượng sinh học “off-label” khi được chỉ định cho bệnh nhân!

Chắc chắn mọi bác sĩ da liễu đều sử dụng các đơn thuốc “off-label” hàng ngày. Ví dụ: kê đơn thuốc ức chế calcineurin cho bất kỳ rối loạn nào ngoài viêm da cơ địa đều là thuốc “off-label”.

Do chi phí thuốc sinh học phải trả, nên việc kê đơn “off-label” là một vấn đề quan trọng cần cân nhắc. Đối với các tình huống được mô tả, các bác sĩ có thể thành công sau khi đối mặt với sự từ chối và thảo luận hợp lý “một đối một” để lấy sự đồng cảm của giám đốc y khoa. Chính vì thế các bác sĩ nên “tiến lên” với tư cách là người ủng hộ bệnh nhân.

Liệu ​​pháp từng bước” đôi khi có thể là một thất bại của hệ thống y học hiện tại. Một ví dụ như chung ta sử dụng methotrexate hoặc cyclosporine trước khi có thể được cấp phép sử dụng Dupilumab điều trị viêm da cơ địa. Việc sử dụng các loại thuốc có khả năng độc hại hơn và kém hiệu quả hơn trước khi đạt được loại thuốc tối ưu là vi phạm y đức.

Khi tiến tới các chính sách cải cách chăm sóc sức khỏe, nên ưu tiên cả việc nới lỏng kê đơn thuốc “off-label” và loại bỏ các liệu pháp bước nguy hiểm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Menter A, Strober BE, Kaplan DH, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2019;80:1029-1072.
2. Smith CH, Yiu ZZN, Bale T, et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: A rapid update. Br J Dermatol. 2020;183:628-637.
3. Gambardella A, Licata G, Sohrt A. Dose adjustment of biologic treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis in the real world: A systematic review. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11:1141-1156.
4. Gniadecki R, Leonardi CL, Gordon KB, et al. Long-term optimization of outcomes with flexible adalimumab dosing in patients with moderate to severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32:1297-1304.
5. Bosma AL, de Wijs LEM, Hof MH, et al. Long-term effectiveness and safety of treatment with dupilumab in patients with atopic dermatitis: Results of the TREAT NL (TREatment of Atopic eczema, the Netherlands) registry. J Am Acad Dermatol. 2020;83:1375-1384.
6. Zouboulis CC, Hansen H, Caposiena Caro RD, et al. Adalimumab dose intensification in recalcitrant hidradenitis suppurativa/acne inversa. Dermatology. 2020;236:25-30.
7. Ghias MH, Johnston AD, Kutner AJ, et al. High-dose, high-frequency infliximab: A novel treatment paradigm for hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2020;82:1094-1101.
8. Oskardmay AN, Miles A, Sayed CJ. Determining the optimal dose of infliximab for treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2019;81:702-708.
9. Jew OS, Okawa J, Barbieri JS, et al. Evaluating the effect of prior authorizations in patients with complex dermatologic conditions. J Am Acad Dermatol. 2020;83:1674-1680.