Ngứa là một triệu chứng (và tình trạng) thường gặp được xem là một trong 50 tình trạng phổ biến nhất trên thế giới – ước tính có khoảng 15% dân số mắc phải ngứa mạn tính.
Ngứa mạn tính gây suy nhược như đau mạn tính
Nói chuyện với một bệnh nhân bị ngứa trong 6 tuần, sau đó được coi là ngứa mạn tính và rõ ràng, tình trạng có thể làm suy nhược tương tự như đau mạn tính.
Bệnh nhân bị ngứa mạn tính mất ngủ, rối loạn cảm xúc và tác động tâm lý xã hội tiêu cực, tất cả đều dẫn đến chất lượng cuộc sống giảm sút đáng kể.
“Nhiều yếu tố từ giả thiết có chủ ý nhưng không có bằng chứng khoa học cho đến sự thờ ơ trong y tế và thành kiến xã hội đã làm cho những bênh nhân bị ngứa mạn tính bị gạt sang một bên”, BS Brian S. Kim, GS Sol và Clara Kest, giám đốc trung tâm về viêm thần kinh và cảm giác Mark Lebwwohl, và phó chủ tịch về nghiên cứu ở khoa da liễu ở Mount Sinai.
“Tuy nhiên hi vọng mới đã được tạo ra bởi sự kết hợp của những khám phá trong miễn dịch học cơ bản, khoa học thần kinh và một lĩnh vực mới liên ngành của công nghệ thần kinh ngoại vi.
Một khi được coi là một triệu chứng chủ quan, ngứa đã trở thành một lĩnh vực riêng biệt trong lâm sàng và về mặt nghiên cứu.
Tháng này, DermWorld nói chuyện với các chuyên gia về ngứa để thảo luận về những tiến bộ trong cơ chế bệnh sinh của ngứa mạn tính và làm nổi bật những gì đang xảy ra trong thử nghiệm lâm sàng pipeline, hiện đang là mảng đang bùng nổ tiềm năng.
Đi sâu về ngứa
Ngứa có thể xuất phát từ nhiều căn nguyên bao gồm các bệnh da viêm, bệnh thận, đái tháo đường, ứ mật hoặc bệnh thấp. Thậm chí nó có thể là dấu hiệu ban đầu của của bệnh ác tính hoặc chỉ điểm cho rối loạn sử dụng chất gây nghiện tiềm ẩn. Thuốc, rối loạn điều hoà thần kinh và thậm chí trầm cảm và lo lắng đều có thể dẫn đến cảm giác phát điên như nhau.
“Tôi nghĩ ngứa là triệu chứng quan trọng nhất trong bệnh da liễu. Không hoài nghi, ngứa là điều thường gặp nhất và gây suy nhược nhất”, BS Kim cho biết. “Trong khuôn khổ của y học phương Tây, nơi coi trọng các xét nghiệm và thủ tục khách quan, thật dễ dàng để bỏ qua một thứ gì đó có vẻ như là tiền căn của ngứa.”
“Có sự hiểu làm rằng ngứa là một triệu chứng”, BS Kim nói. “Nhưng đó không phải là trong trường hợp này. Đó là một trong những cảm giác được bảo tồn cao nhất. Tất cả các động vật có xương sống đều bị ngứa. Sự tiến hoá vẫn chưa làm mất đi nó, vì vậy nó phải thực sự quan trọng.
Rất nhiều cách gây ngứa, và những phát hiện ở mức độ phân tử của những con đường này phù hợp với tính không đồng nhất, tính đa dạng và vô số cách gây ngứa mà chúng ta có thể đánh giá được về mặt lâm sàng”.
Trước đây, các chuyên gia tin rằng đường điều hoà cơn đau cũng có thể làm giảm ngứa và do đó, việc chặn tất cả các con đường thần kinh có thể làm giảm ngứa. Bác sĩ Kim cho biết:”Tôi nghĩ rằng bước tiến bùng nổ nhất trong vài năm qua là việc xác định các thụ thể đặc hiệu cho bệnh ngứa trên tế bào thần kinh cảm giác. Những khám phá như vậy đã cung cấp bằng chứng cho thấy ngứa là một con đường khác biệt với cơn đau – không chỉ là một dạng đau nhẹ”, ông nói.
Tiến sĩ Kim cho biết:”Ngay cả trong những tình trạng ngứa mãn tính là dấu hiệu xác định của bệnh, chẳng hạn như viêm da cơ địa và mày đay mạn tính tự phát, nó vẫn chưa được đánh giá đúng mức như một tiêu chí chính trong các thử nghiệm lâm sàng.
Thụ thể đặc hiệu dành cho bệnh ngứa
Tiến sĩ Kim giải thích: trong khi có một số công trình lịch sử thực sự quan trọng đã nói về đặc điểm cụ thể của ngứa, nhiều người vẫn nghi ngờ rằng đó là một triệu chứng của chính nó vì không có bằng chứng ở mức phân tử hay di truyền. Trong một bài báo trên tạp chí Nature năm 2007, Sun và Chen đã xác định được thụ thể đặc hiệu dành cho bệnh ngứa thụ thể peptide giải phóng gastrin (GRPR) trong tuỷ sống.
Khám phá đó rất lớn vì đây là lần đầu tiên các nhà nghiên cứu chỉ ra rõ ràng rằng có một gen gây ngứa trong tuỷ sống. “Khám phá này cùng với một loạt khám phá khác trong khoảng thời gian đó, đã đặt nền tảng để khẳng định rằng ngứa là có thật, điều này khuyến khích các nhà khoa học, bác sĩ và các công ty dược phẩm bắt đầu giải quyết nó”.
Hệ miễn dịch và hệ thần kinh
Giáo sư da liễu Gil Yosipovitch thuộc trường đại học Miami và là giám đốc trung tâm bệnh ngứa Miami cho biết có rất nhiều sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và thần kinh. Trong hầu hết các trường hợp, nhiễu xuyên âm tồn tại giữa các tế bào sừng, hệ thống miễn dịch và dây thần kinh cảm giác không sinh histamine chịu trách nhiệm vè sinh lý bệnh của ngứa mạn tính. (https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.09.005).
Tiến sĩ Yosipovitch cho biết thêm:”Trong khi 5 năm trước, không có đủ dữ liệu để chứng minh sự tương tác đó, bây giờ chúng ta có thể thấy rằng các dây thần kinh có sự đại diện của cytokine. “Bây giờ chúng tôi hiểu rằng có các thụ thể của các cytokine miễn dịch và các dây thần kinh, đây là một khía cạnh rất quan trọng để hiểu cách thức hoạt động của các loại thuốc miễn dịch này. Bây giờ chúng tôi đã hiểu rõ hơn về con đường thần kinh, các loại thuốc nhắm đích vào bất kì thứ gì xung quanh hệ thống thần kinh đó thì đều có thể hữu ích.
Khi tiến sĩ Kim và các đồng nghiệp của ông phát hiện ra các con đường đặc biệt của bệnh ngứa, họ đã may mắn được chứng kiến tác động lâm sàng tức thì. Thuốc đã được phát triển song song cho những con đường đó mặc dù không phải đề điều trị ngứa.
“Các loại thuốc như dupilumab và ức chế JAK-chúng tôi dẫ khám phá ra cách những loại thuốc này hoạt động với chứng ngứa theo cách mà ngày cả các công ty dược phẩm cũng không nhận ra. Những con đường này, được cho là ngăn chặn các con đường viêm nhiễm, hoạt động rất mạnh trong hệ thần kinh”. Tiến sĩ Kim là nhà tư vấn cho AbbVie Cara Therapeutics, Pfizer, Regeneron Pharmaceuticals và trevi Therapeutics.
Con đường và các chất trung gian
Tiến sĩ Yosipovitch giải thích các loại thuốc có tác dụng ức chế viêm típ 2 có thể làm giảm ngứa đáng kể. “Các tình trạng như viêm da cơ địa, mày đay tự phát mạn tính, bóng nước pemphigoid, U lympho tế bào T ở da và các tình trạng khác như sẩn ngứa và thậm chí các nhiễm trùng mạn tính gây ngứa có thể liên quan tới viêm típ 2.
Điều này có nghĩa là một loại thuốc như Dupilumab, hiện đang được sử dụng cho bệnh viêm da cơ địa có thể có tác dụng với các bệnh da khác mà có ngứa như viêm da cơ và xơ cứng bì”.
Tiến sĩ Yosipovitch, là một nhà tư vấn, đã từng là điều tra viên chính trong các thử nghiệm lâm sàng được tài trợ và/hoặc đã nhận phí tư vấn và hội đồng quảng cáo bởi Bellus, Eli Lilly, Galderma, Kiniksa, Leo, Novartis, Pfizer, Regeneron, Sanofi và Trevi.
Dupilumab hiện đang được thử nghiệm nhiều giai đoạn ba cho các tình trạng như sẩn ngứa, bóng nước pemphigoid và mày đay tự phát mạn tính.
Trong một bài báo năm 2017 được xuất bản trên tạp chí Cell, Bác sĩ Kim và các cộng sự đã phát hiện ra các tế bào chưa được phát hiện trước đây trên da là nguồn chính của các cytokine IL-4 và IL-13-những yếu tố chính dẫn đến tình trạng viêm da trong bệnh chàm.
“Chúng tôi nhận thấy rằng thụ thể chung cho cả IL-4 và IL-13 đều được biểu hiện trên các tế bào thần kinh cảm giác và nếu chúng tôi chỉ chặn thụ thể này trên dây thần kinh, thì bệnh chàm sẽ cải thiện. Điều này rất đáng ngạc nhiên vì người ta tin rằng IL-4 và IL-13 chủ yếu hoạt động trên hệ miễn dịch chứ không phải trên hệ thần kinh”, tiến sĩ Kim nói.
Người ta tin rằng các kháng thể đơn dòng kháng IL-13 đang nghiên cứu như lebrikizumab và tralokinumab cũng tạo ra hiệu quả chống ngứa của chúng, một phần, thông qua sự gián đoạn tương tự ở bề mặt miễn dịch thần kinh, bác sĩ Kim cho biết.
”Có một số cytokine dễ bị ngứa hơn những cytokine khác”, tiến sĩ Yosipovitch giải thích. “Chất được đặt tên là cytokine gây ngứa là interleukin-31, là một cytokine quan trọng trong nhiều tình trạng bệnh ngứa phổ biến. Nó có đại diện trong hạch rễ thần kinh ở lưng và do đó nhắm mục tiêu vào nó rất có ý nghĩa để giảm ngứa.”
Cũng đã có những tiến bộ trong sự hiểu biết của chúng ta về các hệ thống thần kinh liên quan, ông nói tiếp. “Trong khi neurokinin 1/ chất p là một mục tiêu điều trị hợp lệ, các thử nghiệm giai đoạn 3 đã không đáp ứng được các tiêu chí của họ. Mặc dù, tôi có thể nói rằng chất p và neurokinin 1 có vai trò gây ngứa mãn tính – các loại thuốc được phát triển không đạt như mong đợi”
Theo tiến sĩ Yosipovitch, con đường Th17 cũng được biểu hiện nhiều ở các dạng ngứa khác nhau-không chỉ ở vảy nến.
“Các loại thuốc kháng IL-17 trên thị trường có tác dụng chống ngứa đáng kể đã được chứng minh trong bệnh vảy nến, nhưng có khả năng chúng có thể vượt ra ngoài do có sự biểu hiện sự quá mức của hoạt động Th17 trong bệnh ngứa mạn tính. Riêng đối với bệnh vảy nến, kể cả sau khi tiêm một mũi secukinumab và một đợt rất ngắn ixekizumab, bệnh vảy nến nhìn vẫn xấu nhưng cơn ngứa giảm đi đáng kể”.
Điều trị ngứa mạn tính
Thuốc kháng histamine thường được các bác sĩ sử dụng để điều trị ngứa vì chúng đã được FDA chấp thuận. Tuy nhiên chúng phần lớn không hiệu quả với ngứa mạn tính, tiến sĩ Yosipovitch lưu ý.
Ở những bệnh nhân ngứa mạn tính thường gặp hiện tượng quá mẫn. Các dây thần kinh phản ứng ngay cả với các kích thích không ngứa – trong trường hợp này, một số bác sĩ da liễu có thể sử dụng các loại thuốc nhắm vào hệ thần kinh.
Tiến sĩ Yosipovitch cho biết:”Một số loại thuốc này, chẳng hạn như gabapentin hoặc pregabalin, được dùng để điều trị chứng đau thần kinh và quá mẫn cảm với cơn đau, và chúng cũng có tác dụng tương tự đối với chứng ngứa”.
Một số loại thuốc duy nhất có thể có hiệu quả đối với chứng ngứa mạn tính là những loại thuốc không thường được bác sĩ da liễu kê đơn. Bác sĩ Yosipovitch đã kê đơn butorphanol, một chất đối kháng với thuốc phiện muopuoid và chất chủ vận kappa-opioid, ở dạng hít để điều trị ngứa khó chữa.
Trong phân tích pipeline
Mặc dù có tỷ lệ mắc bệnh cao và gánh nặng lớn về chất lượng cuộc sống, nhưng hiện nay không có loại thuốc nào được chỉ định cụ thể để điều trị ngứa mạn tính. Những hiểu biết mới về các cơ chế nền của bệnh ngứa đã thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp điều trị mới và mục tiêu mới cũng như đưa các phương pháp điều trị với các chỉ định khác trỏ lại trong quá trình thử nghiệm lâm sàng pipeline.
Chẹn IL-31
Có hai loại thuốc kháng IL-31 trong các thử nghiệm lâm sàng cho thấy có tác dụng chống ngứa: nemolizumab và vixarelimab. Nemolizumab nhắm mục tiêu vào thụ thể IL-31A đang ở giai đoạn tiến triển hơn trong các thẻ nghiệm lâm sàng và có thể được phê duyệt trong tương lai gần. Vixarelimab nhắm vào thụ thể oncostatin M receptor β trung gian truyền tín hiệu của IL-31 và oncostatin M – hai cytokine quan trọng liên quan đến ngứa và viêm.
Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của nemolizumab cho thấy điểm số tương tự đỉnh ngứa có thể nhìn thấy được giảm trung bình gần 43% sau 16 tuần điều trị. Cả hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 trong viêm da cơ địa đều cho thấy tác dụng giảm ngứa rõ rệt hơn ngay cả so với viêm da. Ngoài ra, một thử nghiệm pha 3 của nemolizumab cũng đã chứng minh tác dụng chống ngứa ở bệnh sẩn ngứa.
Dupilumab
Một loại thuốc khác đã được bán trên thị trường, cũng nhắm vào viêm típ 2 là dupilumab. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 gần đây trên mày đay tự phát mạn tính và sẩn ngứa đã đáp ứng các tiêu chí chính bao gồm cả ngứa, mở đường cho sự chấp thuận của FDA.
Một thử nghiệm giai đoạn 3 đối với bệnh sẩn ngứa cho kết quả ấn tượng trong việc giảm ngứa. Ở tuần thứ 24, 58% bệnh nhân dùng dupilumab giảm ngứa trên lam sàng một cách có ý nghĩa so với 20% bệnh nhân dùng giả dược. Ngoài ra, dupilumab cải thiện đáng kể tình trạng ngứa và mày đay ở những bệnh nhân bị mày đay tự phát mạn tính, giảm gần gấp đôi số điểm ngứa và hoạt động mày đay sau 24 tuần.
Dupilumab có thể đạị diẹn cho chiến lược chống ngứa rộng hơn do thành công của nó trong việc giảm ngứa trong các tình trạng ngoài viêm da cơ địa, bác sĩ Kim cho hay. “Sự thành công rộng rãi của Dupilumab đối với một số tình trạng ngứa mạn tính cho thấy rõ ràng khả năng ngăn chặn cơn ngứa của nó thông qua tác động trực tiếp lên cơ quan cảm nhận ngứa”.
Ức chế JAK
Nhiều cytokine tiền viêm, bao gồm cả cytokine típ 2, phụ thuộc vào con đường tín hiệu JAK-STAT để làm trung gian cho các tác động của chúng.
Ngứa dó cytokine gây ra ít nhất là một phần qua con đường JAK-STAT, đó có thể là lý do tại sao chúng có tác dụng chống ngứa rất mạnh hơn cả trong bệnh viêm da cơ địa.
TS Yosipovitch nói rằng “Ruxolitinib tại chỗ là chất ức chế JAK tại chỗ duy nhất được phê duyệt cho bệnh viêm da cơ địa nhưng tôi đã dùng JAK-STAT kết hợp và chúng có tác dụng với nhiều loại ngứa khác nhau”.
Bài bài của bác sĩ Kim năm 2017 trên tạp chí Cell đã xác định rằng tín hiệu thần kinh JAK1 điều chỉnh một cách nghiêm trọng chứng ngứa liên quan tới viêm da cơ địa ở chuột, độc lập với bất kỳ ảnh hưởng nào đến hệ thống miễn dịch.
Do đó, những nghiên cứu này có thể giải thích tại sao các chất ức chế Jak đang thể hiện các đặc tính chống ngứa độc đáo trong các thử nghiệm lâm sàng
Trong khi một số chất ức chế JAK đang được FDA chấp thuận hoặc gần đây đã được chấp thuận cho bệnh vảy nến và viêm da dị ứng (abrocitinib và upadacitinib đã được phê duyệt vào tháng 1), các chất ức chế JAK cũng cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc điều trị các nguyên nhân ngứa không do viêm.
Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 gần đây với các chất ức chế chọn lọc JAK1 abrocitinib và upadacitinib đã chứng minh hiệu quả chống ngứa vượt trội khi so sánh trực tiếp với dupilumab trong viêm da cơ địa. \
“Liệu các chất ức chế chọn lọc JAK1 có hiệu quả rộng rãi hay không và chứng minh cải thiện tình trạng ngứa trên nhiều loại ngứa mãn tính vẫn còn phải được xác định trong các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai”, tiến sĩ Kim cho hay. “Ở năm bệnh nhân bị ngứa tự phát mạn tính, khó chữa, uống tofavitinib đã cải thiện rõ rệt tình trạng ngứa của họ chỉ sau một tháng (Acta Derm Venereol. 2020; 100:adv00027.)
Thuốc chủ vận Kappa Opioid/thuốc đối kháng mu
Tiến sĩ Kim giài thích:”Ngoài việc chỉ đơn giản là ngăn chặn các chất gây ngứa và tín hiệu của chúng, một chiến lược chống ngứa mới và có tiềm năng rộng hơn sử dụng việc kích hoạt các mạch ức chế ngứa”.
“Kích thích thụ thể kappa opioid (KOR) dẫn đến việc kích hoạt các tế bào thần kinh không gây ngứa ở cả ngoại vi và tuỷ sống để ngăn chặn các tín hiệu ngứa. Ngược lại, kích thích thụ thể opioid mu (MOR) theo truyền thống có liên quan đến việc kích thích ngứa ở cả vùng trung tâm và ngoại vi”.
Các thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy tác dụng chống ngứa của thuốc chủ vận opioid kappa/thuốc đối kháng mu-opioid, bao gồm naltrexone, nalbuphine và naloxone ở bệnh nhân nổi mề đay mạn tính, chàm cơ địa, sẩn ngứa và ứ mật.
Tiến sĩ Yosipovitch cho biết:”Khi bạn bị ngứa mạn tính, có sự biểu hiện quá mức của hoạt động mu và do đó khi bạn ngăn chặn hoạt động quá mức đó, bạn sẽ có tác dụng chống ngứa”.
Chất chủ vận thụ thể kappa opioid difelikefalin đã được phê duyệt vào năm 2021 dưới dạng thuốc tiêm để điều trị ngứa từ trung bình đến nặng liên quan đến bệnh thận mạn tính ở người lớn đang chạy thận nhân tạo.
Tiến sĩ Yosipovitch cho biết:”Nó đã được thử nghiệm trong bệnh chàm cơ địa, mặc dù nó sẽ không được chấp thuận trong chàm cơ địa và đang trong các thử nghiệm lâm sàng cho các dấu hiệu ngứa mạn tính khác, vì vậy con đường này rõ ràng có giá trị”.
Butorphanol, một loại thuốc dạng hít hiện được phê duyệt để điều trị đau nữa đầu, là một chất chủ vận kappa opioid/thuốc đối kháng mu có sẵn trên thị trường Hoa Kỳ mà bác sĩ da liễu có thể sử dụng, có thể tác dụng tương tự như nalbuphine.
Một kỉ nguyên mới
Tiến sĩ Yosipovitch cho biết:” Trước đây có các bác sĩ da liễu chỉ có thể cung cấp các loại kem steroid và thuốc kháng histamin vì không còn sự lựa chọn nào khác”, “Vẫn chưa có loại thuốc nào trong các thử nghiệm dành riêng cho chứng ngứa mãn tính, mặc dù chúng ta đã đi được một chặng đường dài”
Ông nói thêm:”Sẩn ngứa là một bệnh mà ngứa là triệu chứng trung tâm, sẽ là căn bệnh đầu tiên đặc hiệu với chứng ngứa có khả năng sẽ sớm có chỉ định của FDA”. “Với bệnh viêm da cơ địa, bạn điều trị bằng dupilumab. Nó không phải để điều trị ngứa mà nó dành cho tình trạng chàm.
Đối với các thử nghiệm của sẩn ngứa, điểm quan trọng chính không phải là tình trạng sẩn ngứa trông như thế nào mà là ngứa đáp ứng thế nào với điều trị. Thực tế là chúng tôi đang phát triển các loại thuốc nhắm vào các loại ngứa khác nhau đang mở ra một kỉ nguyên mới cho các bác sĩ da liễu và bệnh nhân của họ”.
“Khi không có phương pháp điều trị, về lâm sàng chúng ta có xu hướng bỏ cuộc. Nhưng thời điểm mà bạn có phương pháp điều trị, bây giờ bạn cần biết: Nó có tác dụng gì và tại sao?”. “Chúng tôi đang tiến tới giai đoạn này, là lúc mà chúng tôi sẽ có các công cụ trong hộp công cụ mà chúng tôi cần biết làm sao để dùng nó và nơi hướng dẫn chúng”.
Người nhận giải Nobel năm 2021, tiến sĩ patapoutian và David Julius được vinh danh vì nghiên cứu của họ đã khám phá ra các thụ thể trong có thể người chịu trách nhiệm về nhiệt độ và xúc giác cụ thể là cách những cảm giác đó được chuyển đổi thành xung điện trong hệ thần kinh.
TS Yosipovitch cho biết:”Thật thú vị đối vối bất kỳ ai trong lĩnh vực cảm giác để hiểu rằng giờ đây ở cấp độ khoa học cao nhất đã thừa nhận rằng đây là những thụ thể rất quan trọng cũng có vai trò gây ngứa”
“Trong một thời gian dài, không có nhiều phân tích chuyên sâu về các triệu chứng vì chúng tôi không có phương pháp điều trị”. “ Đó là một loại hàn lâm trong một thời gian dài, nhưng bây giờ có thông tin thực tế”, tiến sĩ Kim nói.
