Theo kịp các chỉ định mở rộng và các tác dụng phụ đối với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) có thể là một công việc toàn thời gian. Những loại thuốc này chống tế bào ung thư vì kích hoạt tế bào T gây độc tế bào.
ICI bao gồm tác nhân kháng nguyên tế bào lympho T-4 (CTLA-4) chống độc tế bào ipilimumab, kháng thể kháng protein-1 (PD-1) gây chết tế bào theo chương trình bao gồm pembrolizumab, nivolumab và cemiplimab, và kháng thể chống chết theo chương trình – chất ức chế phối tử 1 (PD-L1) như atezolizumab, avelumab và durvalumab.
Không có gì đáng ngạc nhiên, việc thay đổi phản ứng miễn dịch có thể dẫn đến không dung nạp miễn dịch và các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Thật vậy, > 60% bệnh nhân xuất hiện các tác dụng phụ, có khả năng liên quan đến bất kỳ cơ quan nào, dẫn đến các rối loạn khác nhau như viêm tuyến giáp, viêm gan, viêm phổi, viêm tuyến yên, viêm màng bồ đào, viêm đa dây thần kinh, viêm tụy, viêm đại tràng, viêm cơ tim và phát ban da.
Các tác dụng phụ trên da (CSE) ở những bệnh nhân được điều trị bằng ICI bao gồm phát ban dạng sởi, nang, ngứa, mụn mủ, mụn nước, mụn trứng cá và tróc vảy. CSE xảy ra ở 45% bệnh nhân được điều trị bằng ipilimumab và 34% bệnh nhân được điều trị bằng nivolumab và pembrolizumab.
Khi xem xét hồi cứu 352 bệnh nhân ung thư liên tiếp được điều trị bằng ICI cho bệnh ung thư, 46 bệnh nhân (13,1%) đã trải qua CSE. Tỷ lệ CSE ít hơn khi dùng nivolumab (n=16; 9,5%) và pembrolizumab đơn trị liệu (n=9; 9,6%) so với ipilimumab (n=10; 23,3%) và liệu pháp phối hợp (n=11; 23,9%) ; P<0,05. Nhiễm độc da biểu hiện phát ban/chàm (n=28; 60,9%), tự miễn dịch (n=8; 17,4%, bạch biến n=5, lichen xơ hóa n=2, vảy nến thể giọt n=1), phản ứng dạng lichen (n=5;10,9 %), ngứa (n=4; 8,7%) và nhóm linh tinh (n=3; 6,5%).
Các mức độ nghiêm trọng hạn chế của CSE chỉ gây ra sự gián đoạn liệu pháp miễn dịch trong ba trường hợp (0,9%). Các rối loạn về da khác được báo cáo với ICI bao gồm pemphigoid dạng bọng nước, bệnh Grover, viêm mạch, hội chứng Steven-Johnson/Hoại tử biểu bì nhiễm độc và rụng tóc từng vùng. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm DRESS, bệnh sacoit, viêm da cơ, viêm mủ da hoại thư và phản ứng xơ cứng bì.
Hơn 100 loại thuốc thuộc hơn 10 nhóm thuốc bị nghi ngờ gây bệnh lupus ban đỏ do thuốc. Người ta ước tính rằng có tới 30% tất cả các trường hợp SCLE là do thuốc. Các loại thuốc có nhiều khả năng kích hoạt SCLE nhất bao gồm hydrochlorothiazide, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc ức chế men chuyển.
Các loại thuốc như thuốc ức chế bơm proton (PPI), terbinafine, thuốc điều hòa miễn dịch (leflunomide, thuốc ức chế TNF-α) và thuốc hóa trị liệu cũng có thể gây ra SCLE. Bài bình luận này sẽ tập trung vào số lượng ngày càng tăng của các trường hợp bệnh lupus ban đỏ da bán cấp (SCLE) ở những bệnh nhân sử dụng ICI.
Một nghiên cứu đã quan sát sinh thiết và SCLE đã được chứng minh về mặt huyết thanh học ở một bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn mà cô ấy đã được bắt đầu điều trị bằng nivolumab 5 tháng trước đó. Sau một thời gian ngắn ngừng sử dụng nivolumab, SCLE của cô ấy đã được kiểm soát bằng betamethasone tại chỗ, prednisolone đường uống và hydroxychloroquine, do đó cho phép sử dụng lại nivolumab thành công.
Sau đó, Zitouni và cộng sự đã báo cáo 2 trường hợp SCLE do nivolumab gây ra – một phụ nữ 72 tuổi bị u ác tính và một người đàn ông 43 tuổi bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn. Cả hai bệnh nhân đều có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng nhân và kháng thể chống SSA.
Các tổn thương giảm với corticosteroid tại chỗ và hydroxychloroquine cho bệnh nhân đầu tiên và prednisone đường uống cho bệnh nhân thứ hai. Không có tổn thương hệ thống đã được quan sát.
Kosche và cộng sự đã báo cáo một bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng huyết thanh di căn đang được điều trị bằng ipilimumab kết hợp và nivolumab đã phát triển bệnh lupus ban đỏ bán cấp ở da (SCLE), người này đã có thể bắt đầu lại thành công liệu pháp miễn dịch sau một đợt điều trị bằng corticosteroid đường uống và duy trì hydroxychloroquine đường uống và thuốc bôi corticosteroid tại chỗ.
Diego et al đã báo cáo thêm 2 trường hợp SCLE do nivolumab gây ra; đáng chú ý là một trường hợp SCLE, ở một người đàn ông 75 tuổi bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiếp tục bùng phát 6 tháng sau khi ngừng sử dụng nivolumab. (8) Marano và cộng sự đã báo cáo thêm 2 trường hợp tương ứng do nivolumab và pembrolizumab gây ra.
SCLE của bệnh nhân được điều trị bằng nivolumab đã khỏi bằng hydroxychloroquine và steroid (uống và bôi), nhưng bệnh nhân này lại bị viêm bì cơ khi sử dụng lại nivolumab.
Một nghiên cứu đã trình bày 5 bệnh nhân phát triển SCLE khi đang sử dụng thuốc ức chế PD-1 hoặc PDL-1, biểu hiện bằng các đợt phát ban sẩn vảy, phân bố vùng tiếp xúc ánh sáng. Tất cả các bệnh nhân đều sử dụng omeprazole lâu dài (một SCLE do thuốc gây ra nguyên nhân nổi tiếng), nhưng không phát triển SCLE cho đến khi sử dụng ICI.
Các tác giả đã đề xuất một giả thuyết “đa tác dụng” trong đó việc phong tỏa PD-1/PDL1 có thể đã làm lộ ra phản ứng miễn dịch đối với một loại thuốc đã được dung nạp trước đó, dẫn đến kiểu hình SCLE. Ngoài ra, các ICI có thể kích thích trực tiếp miễn dịch thể dịch qua trung gian tế bào B với sự phát triển của các tự kháng thể trực tiếp chống lại các mục tiêu ở da. Mặc dù hiếm gặp, nhưng cũng phải nhớ rằng hội chứng cận ung thư SCLE là một thực thể riêng biệt đã được báo cáo trước khi ICI ra đời.
Về mặt lý thuyết, thật thú vị khi suy nghĩ về lý do tại sao một số bệnh nhân phát triển SCLE và những người khác lại có các tác dụng phụ về miễn dịch khác. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 4.487 bệnh nhân được điều trị bằng ICI, 11 bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết ở da liên quan đến liệu pháp miễn dịch, với tần suất 0,025%. Tám trường hợp là SCLE (72,7%), 1 SLE (9,1%), 1 viêm cân bạch cầu ái toan (9,1%) và 1 trường hợp viêm bì cơ (9,1%).
Ở mức độ thực tế, hầu hết bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế PD-1/PD-L1 (hoặc sau một thời gian nghỉ ngơi ngắn, điều trị lại), trong khi quản lý thành công bệnh nhân bằng steroid (uống hoặc bôi) có hoặc không có hydroxychloroquine. Khi chúng tôi có thêm kinh nghiệm với các loại thuốc này, các hướng dẫn quản lý tinh tế hơn sẽ được đưa ra.
Điểm cần nhớ: Lupus ban đỏ bán cấp ở da có liên quan đến hoặc gây ra bởi các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Các bác sĩ lâm sàng nên làm quen với thông tin này vì số lượng các trường hợp như vậy có thể sẽ tăng lên khi các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mới được phát triển cho các khối u ác tính khác nhau.
Kể từ khi ICI ra đời, chúng ta đã học được rất nhiều về phổ của các tác dụng phụ trên da liên quan đến chúng, đặc biệt là khi việc chỉ định sử dụng ngày càng tăng. Việc một loạt các hiệu ứng da đa dạng như vậy được nhìn thấy cùng với ICI là điều hấp dẫn từ nhiều khía cạnh, không ít trong số đó là khả năng giúp các bác sĩ da liễu hiểu rõ hơn về nguyên nhân của các phản ứng ICI “thông thường” không liên quan đến ICI, bao gồm lichenoid dermatitides, bạch biến, viêm bì cơ, lupus ban đỏ và sacoitosis, để kể tên một số.
Nhiều thảo luận về việc liệu các phản ứng trên da của ICI có phải là bệnh thực sự hay đúng hơn là phát ban “giống như”, tức là “giống như bệnh lupus”. Trong một số phản ứng da ICI, các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học cho thấy nhiều đặc điểm, nhưng không tái hấp thu hoàn toàn, các đối tác không phải ICI của chúng, ví dụ như các phát hiện giống lupus ở bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab. Trong các trường hợp khác, kết quả huyết thanh học cũng như da liễu tạo ra một trường hợp thuyết phục cho bệnh lupus da thực sự.
Một khía cạnh hấp dẫn khác của các phản ứng ICI là thời điểm xảy ra sau khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch, thường xảy ra muộn, được định nghĩa là xảy ra hơn 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Không thường xuyên, các tác dụng phụ trên da của ICI thậm chí có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị bằng ICI. ICI có khả năng tạo ra các phản ứng khối u có độ bền cao, thường tồn tại ngay cả sau khi ngừng điều trị.
Do đó, không có gì đáng ngạc nhiên khi tác dụng của chúng trên da có thể kéo dài tương tự. Đối với các bác sĩ da liễu, nhận thức được tác dụng chậm và kéo dài của ICI là rất quan trọng trong việc xác định thủ phạm chính xác của thuốc khi nghi ngờ có phản ứng thuốc.
Có một danh sách ngày càng tăng các tác nhân liên quan đến SCLE do thuốc gây ra. Do đó, điều quan trọng là phải xem xét khả năng nguyên nhân do thuốc gây ra ở mọi bệnh nhân bị SCLE – hỏi về không chỉ đơn thuốc mà còn về các loại thuốc không kê đơn thường được sử dụng (chẳng hạn như thuốc ức chế bơm proton). Một yếu tố hoàn cảnh có thể làm thay đổi xác suất trước xét nghiệm của SCLE do thuốc gây ra so với SCLE vô căn, bao gồm sự hiện diện của bệnh mô liên kết toàn thân tiềm ẩn.
Các đặc điểm lâm sàng có thể gợi ý SCLE do thuốc gây ra so với SCLE vô căn bao gồm phân bố lan rộng hơn trên cơ thể (kể cả ở những vùng không tiếp xúc với ảnh); các đặc điểm tích cực hơn bao gồm các tổn thương mạch máu giống như hồng ban đa dạng, bóng nước hoặc đồng thời.
Điều thú vị là, sự hiện diện của bạch cầu ái toan trong mô dường như không phải là một dấu hiệu của bệnh do thuốc gây ra, cũng như không được phân biệt bằng sự hiện diện của chất nhầy hoặc đặc điểm mô bệnh học khác.
Một đề cập quan trọng khác là sự khác biệt giữa hội chứng lupus do thuốc và SCLE do thuốc. Lupus do thuốc cổ điển, thuộc loại được dạy trong trường y, được điều khiển bởi các loại thuốc cụ thể, cụ thể là procainamide và hydralazine, được coi là thuốc có nguy cơ cao và dẫn đến các đặc điểm toàn thân như sốt, viêm khớp, viêm thanh dịch và liên quan đến kháng thể kháng histone. SCLE do thuốc nói chung là một quá trình giới hạn ở da và khác với hội chứng lupus do thuốc này, chỉ hiếm khi có bất kỳ chứng đau khớp nào liên quan hoặc các biểu hiện toàn thân khác.
Không có gì ngạc nhiên khi các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có khả năng tạo ra SCLE trong số vô số các tình trạng tự miễn dịch do thuốc gây ra / làm trầm trọng thêm thuốc khác mà loại tác nhân này dường như có khả năng tạo ra. Đối với nhiều bác sĩ chuyên khoa ung thư, sự xuất hiện của những đợt phát ban viêm da này được xếp vào loại ‘quá mẫn cảm hoặc nhiễm độc da’, trong đó sắc thái có thể bị mất đi.
Việc phát hiện ra sự bùng phát của SCLE trong những trường hợp này sẽ tùy thuộc vào bác sĩ da liễu và duy trì mức độ nghi ngờ cao đối với nguyên nhân do thuốc gây ra.
Chúng ta cũng nên lưu ý rằng điều trị thông qua SCLE nhẹ – trung bình do thuốc gây ra mà không có các đặc điểm toàn thân có thể hợp lý để duy trì liệu pháp điều trị ung thư cần thiết.
Điều này có thể được thực hiện với nhiều loại thuốc bao gồm corticosteroid tại chỗ và/hoặc toàn thân khi cần thiết, nhưng đặc biệt là với việc sử dụng thuốc chống sốt rét và các liệu pháp hoạt tính CLE khác khi bệnh nhân cân bằng giữa điều trị bệnh ác tính tiềm ẩn và độc tính vốn có của các liệu pháp điều trị ung thư này.
