Chuyên môn của bác sĩ da liễu là nhận biết các phản ứng da do thuốc và trong bài viết này, BS Warren R. Heymann sẽ cho ta biết về phản ứng gây viêm da mủ hoại thư ở âm hộ, âm đạo do dùng rituximab, một trường hợp mà ông chưa từng gặp trước đây và cũng không bao giờ ông muốn gặp.
Rituximab có bản chất là kháng thể kháng CD20 ở chuột, có khả năng ức chế trực tiếp marker protein xuyên màng (CD20) của tế bào B trong giai đoạn biệt hóa từ tế bào tiền B thành tương bào (bao gồm giai đoạn trưởng thành và hoạt hóa của tế bào B).
Các dữ liệu gần đây cho thấy rằng có hiện tượng giảm bạch cầu khởi phát muộn do dùng rituximab và đây là một dữ liệu quan trọng cho Cục Quản lý Thực – Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) xem xét chỉ định dùng cũng như nhận biết các phản ứng phụ chủ yếu của rituximab.
Ca viêm da mủ hoại thư ở âm hộ, âm đạo do rituximab đầu tiên được báo cáo đầu tiên bởi Walsh và các cộng sự. Đó là trường hợp 1 bệnh nhân nữ, 51 tuổi, tiền căn có các đợt lymphoma non-Hodgkin tái lại và phải dùng MAbThera (rituximab) định kì.
Sáu (6) tuần nay, bệnh nhân đau dữ dội vùng âm hộ và lâm sàng ghi nhận vết loét tiến triển nhanh, chảy máu ở vùng âm hộ. Các dữ liệu lâm sàng và mô học đều cho thấy vết loét này là viêm da mủ hoại thư.
Sau đó, 4 bệnh nhân cũng bị trường hợp tương tự vậy và tất cả 4 người đều dùng rituximab để điều trị lymphoma non-Hodgkin.
Tất cả bệnh nhân đều có cảm giác khó chịu (đau ± ngứa) và chảy dịch (âm hộ hay hậu môn) và được điều trị bằng steroid, các thuốc ức chế miễn dịch (azathioprine, methotrexate) hay Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG).
Tiếp tục có những ca được báo cáo có tình trạng tương tự như trên nên các nhà khoa học thực hiện tổng quan hệ thống để xem xét liệu viêm da mủ hoại thư có phải là tác dụng phụ của rituximab.
Aggrwal rà soát dữ liệu trên Hệ thống báo cáo tác dụng phụ của FDA (the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System _FAERS) để tìm mối liên hệ giữa việc dùng rituximab và viêm da mủ hoại thư.
Một phân tích không đối xứng thực hiện từ 1/1/2014 đến 31/3/2019 đã phát hiện 32 bệnh nhân có dùng rituximab và có xuất hiện tác dụng phụ là viêm da mủ hoại thư (PG).
Một dữ liệu có ý nghĩa về mặt thống kê khác ủng hộ mối liên quan giữa PG và rituximab là 14 bệnh nhân (11 bệnh nhân mắc lymphoma non-Hodgkin, 1 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và 1 bệnh nhân u hạt có viêm đa mạch) trong 6 báo cáo xuất hiện PG vùng âm hộ, âm đạo sau điều trị với rituximab.
Trong 1 nghiên cứu riêng sử dụng phương thức tiếp cận dựa trên thông tin sinh học trên FAERS, 62,5% bệnh nhân được khảo sát là nữ và tuổi trung bình của họ là 48, Hillen và cộng sự đã phát hiện PG thường gặp ở bệnh nhân dùng rituximab hơn là bệnh nhân dùng các thuốc khác.
Các bệnh nhân dùng rituximab để điều trị xơ cứng rải rác có nguy cơ mắc PG cao hơn các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hay lymphoma non-Hodgkin. Phát hiện này cho thấy có thể bệnh nền có thể ảnh hưởng đến nguy cơ bị PG. Cho đến hiện tại, chưa phát hiện ca nào mắc PG do rituximab ở bệnh nhân pemphigus.
Trong một bài tổng quan trên 16 ca bệnh mới khởi phát PG sau dùng rituximab với đa số ca bệnh là phụ nữ (tỉ số nữ:nam là 7:1) và tuổi trung bình của họ là 53,1 tuổi (có thể một số ca bệnh trong này trùng với nghiên cứu FAERS), Croitoru và cộng sự cho thấy trung bình sau 40,9 tháng dùng rituximab, bệnh nhân sẽ bị PG và dạng PG thường gặp nhất là PG dạng loét (14/16 ca, chiếm 88%). Tất cả bệnh nhân nữ đều bị PG ở âm hộ, âm đạo.
PG âm hộ, âm đạo tự phát là một bệnh hiếm gặp, cần phân biệt với các bệnh khác có triệu chứng tương tự như nhiễm Herpes, nhiễm nấm, nhiễm kí sinh trùng, bệnh Crohn, loét Lipschutz, viêm mạch, carcinoma tế bào keratine. Thuốc gây PG từng được báo cáo là các yếu tố kích thích dòng đại thực bào và tế bào hạt.
Các liệu pháp nhắm trúng đích bao gồm imatinib, sunitinib, adalimumab và infliximab cũng được báo cáo có liên quan đến việc tạo PG.
Ngoài ra, Breneman và cộng sự cũng báo cáo một ca PG âm hộ, âm đạo ở bệnh nhân nữ, 55 tuổi đang điều trị xơ cứng rải rác bằng ocrelizumab (1 kháng thể đơn dòng khác kháng lại CD20).
Klumpp và cộng sự cũng báo cáo 1 ca bệnh nhân nữ, 23 tuổi, đang điều trị xơ cứng rải rác bằng ocrelizumab và bị PG âm hộ, âm đạo. Sau khi dừng thuốc này, bệnh nhân đã điều trị dứt điểm PG bằng IVIG, cyclosporine và phẫu thuật tái tạo.
Điều đáng chú ý là nhiều phụ nữ mắc PG âm hộ, âm đạo do rituximab đều than phiền về việc tiết dịch âm đạo nhiều (5/6 ca bệnh nhân trong nghiên cứu của Selva-Nayagam và cộng sự).
Ngoài tiết dịch âm đạo, viêm âm đạo do rituximab có thể gây đau vùng âm đạo và đau khi giao hợp nên chẩn đoán này chỉ được nghĩ đến khi đã loại trừ viêm âm đạo do nhiễm khuấn, nhiễm nấm âm đạo, âm hộ, nhiễm herpes, lậu, nhiễm trichomonas và nhiễm chlamydia.
Nguyên nhân rituximab gây viêm âm đạo vẫn chưa được hiểu rõ. Người ta giả thuyết rằng sự thiếu hụt tế bào B sẽ thay đổi hệ vi sinh vật ở âm đạo và gây viêm. Cơ chế gây bệnh của PG do rituximab cũng cần được nghiên cứu kĩ hơn nhưng đó có thể do sự hoạt hóa các tế bào T không điển hình và đáp ứng bạch cầu trung tính xảy ra sau sự thiếu hụt và apoptosis tế bào B.
Vấn đề càng phức tạp hơn khi rituximab được báo cáo phương thức hiệu quả điều trị PG kháng trị.
Các bác sĩ da liễu cần nhận biết được nguy cơ mắc PG (đặc biệt là PG âm đạo, âm hộ) ở những bệnh nhân dùng rituximab. Các bác sĩ cần hỏi rõ lại bệnh nhân nếu họ thấy bất thường trong tiết dịch âm đạo (mặc dù còn cần thêm nghiên cứu để xác định rằng đây có phải là triệu chứng đàu tiên của PG âm hộ, âm đạo không).
Hillen và cộng sự phát biểu rằng “Vì rituximab là phương thức điều trị cho các tình trạng bệnh mạn tính, có nguy cơ gây tử vong với tỷ lệ mắc bệnh cao và PG có thể chữa được và hiếm xảy ra nên kết quả nghiên cứu không làm ảnh hưởng việc các bác sĩ khởi động dùng rituximab, chỉ là nếu bệnh nhân mắc PG do rituximab, các bác sĩ nên tùy theo tình trạng của từng bệnh nhân mà quyết định rằng có nên thay thế rituximab bằng các phương pháp cổ điển khác trong thời gian điều trị PG hay không?”
Điểm cần ghi nhớ: Ngày càng có nhiều báo cáo về việc rituximab gây viêm da mủ hoại thư (PG), đặc biệt là ở vùng âm hộ, âm đạo. Các bác sĩ cần biết về tình trạng này và các tác động của nó.
Ý kiến của PGS.BS Kiran Motaparthi, Trưởng khoa Bệnh học Da liễu, Phân môn Da liễu, Đại học Y của Florida (Mỹ).
Việc khởi phát muộn tình trạng giảm bạch cầu có vẻ như không phù hợp với cơ chế gây PG của rituximab nhưng nếu ta xét về sự bắt giữ bạch cầu đa nhân trung tính trong giai đoạn tiền tủy bào có thì ta thấy 2 biến chứng này có thể liên quan đến nhau. Tình trạng này nằm trong cơ chế điều trị bệnh của rituximab.
Tính gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể do gắn vào Fcy hay tính gây độc phụ thuộc vào bổ thể đều trực tiếp hoạt hóa bạch cầu trung tính. Sau đó, tế bào B bị apoptosis bởi tế bào tua gai và sự suy giảm tế bào lympho B kéo dài sẽ hoạt hóa tế bào T và gây rối loạn.
Tế bào T gây ra PG thông qua sự kích hoạt nhiều dòng cytokine. Đó là lí do vì sao IVIG có thể điều trị thành công rất nhiều ca PG, kể cả những cả thất bại với corticosteroid (vì IVIG trung hòa kháng thể, khóa thụ thể Fc, ức chế dòng thác bổ thể và diều hòa tế bào tua gai, tế bào B và tế bào
Trong bài viết trên, BS Heymann cũng đề cập đến một trường hợp khác có cơ chế đi ngược lại hiệu quả của rituximab trên PG đó là viêm đa mạch. Hơn 25% bệnh nhân viêm đa mạch có tổn thương dạng PG, cần làm xét nghiệm cANCA huyết thanhvà mô học viêm mạch u hạt để phân biệt bệnh này với PG thể cổ điển.
Thương tổn dạng PG ở các bệnh nhân viêm đa mạch không giống như PG do rituximab, chúng thường xuất hiện ở chi dưới.
Việc rituximab gây ra đến 70% PG khởi phát do liệu pháp sinh học là một điều đáng lưu ý cho các bác sĩ. Mặc dù vậy, PG do rituximab chưa được ghi nhận trên các bệnh nhân bệnh bóng nước miễn dịch và PG âm hộ, âm đạo vô căn là bệnh hiếm gặp.
Vì vậy, qua thông tin trên, các bác sĩ da liễu không nên chần chừ khi kê đơn rituximab cho các bệnh nhân pemphigus hay pemphigoid và nên tự tin rằng mình có thể phát hiện biến chứng hiếm gặp của rituximab trên các bệnh nhân xơ cứng rải rác, viêm khớp dạng thấp hay lymphoma non-Hodgkin dựa vào đặc điểm lâm sàng đặc trưng của nó.
Nguồn:
https://www.aad.org/dw/dw-insights-and-inquiries/archive/2022/rituximab-induced-pyoderma-gangrenosum?utm_campaign=DW%20Weekly&utm_medium=email&_hsmi=226632112&_hsenc=p2ANqtz–AaBNvTkFO71-FwQbIo5P4jynYIMgwvkEsfQZGCwYTSbONCdSJeZB6INZO8eqEClYffnJhRZbbF99x5mITKNfhRIrUpiCuX-LeIZtCzWkvjMAiWd8&utm_content=226632112&utm_source=hs_email
