Liệu Metformin có phù hợp trong dự phòng ung thư da khi thuốc này có thể gây hưng cảm?

Mặc dù có một số bằng chứng đầy hứa hẹn rằng metformin có thể làm giảm nguy cơ ung thư da, nhưng hội đồng vẫn chưa quyết định. Nếu bệnh nhân đái tháo đường đang dùng metformin, vẫn nên sử dụng kem chống nắng cho da!

Cách đây đúng một thế kỷ (năm 1922), metformin được tổng hợp, dựa trên kiến ​​thức dân gian rằng guanidine galegine có hoạt tính nhưng độc hại (nguồn gốc từ cây tử đinh hương của Pháp, Galega officinalis) có thể điều trị chứng “nước tiểu ngọt”. Metformin hiện được hơn 150 triệu người sử dụng hằng ngày để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 (ĐTĐ típ 2). (1)

Metformin làm giảm sản lượng glucose ở gan

Trong việc kiểm soát bệnh đái tháo đường, metformin làm giảm sản lượng glucose ở gan và hoạt động như một chất nhạy cảm với insulin bằng cách tăng sử dụng glucose của cơ và tế bào mỡ.

Bằng cách cải thiện kiểm soát đường huyết, nồng độ insulin trong huyết thanh giảm nhẹ, cũng như nồng độ hormone tạo hoàng thể và androgen, do đó cải thiện tình trạng tăng insulin máu và các dấu hiệu của nó.

Ngoài ra, metformin có tác dụng chống kết tụ tiểu cầu và chống oxy hóa. Các đặc tính dược lý này cho phép metformin có hiệu quả trong vô số bệnh rối loạn bao gồm các bệnh ngoài da như mụn trứng cá, rậm lông, viêm tuyến mồ hôi mủ hidradenitis suppurativa, bệnh gai đen, bệnh vẩy nến, ung thư da và các bệnh khác. (2,3)

Metformin thường được coi là an toàn và dung nạp tốt, các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn và tiêu chảy) có thể xảy ra ở 30% bệnh nhân. Các phản ứng có hại ít xảy ra hơn bao gồm khó chịu ở ngực, suy nhược, nhức đầu, viêm mũi, hạ đường huyết và thiếu hụt vitamin B12 (khi sử dụng metformin lâu dài).

Có trường hợp cảnh báo nhiễm toan lactic. Phản ứng có hại nghiêm trọng này hiếm gặp (tỷ lệ 1/30.000 bệnh nhân) với các yếu tố nguy cơ là người cao tuổi, có tiền sử nghiện rượu, suy gan và/hoặc thận. (3)

Tác dụng của metformin đối với khối u ác tính?

Tác dụng của metformin đối với các khối u ác tính đang gây tranh cãi và (các) cơ chế hoạt động của nó vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Theo Leng và cộng sự: “Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tăng nguy cơ ung thư gan, ung thư tuyến tụy, ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư thận, ung thư vú và các khối u ác tính khác.

Bệnh đái tháo đường hoặc tăng đường huyết có liên quan đến việc giảm độ nhạy insulin và tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF), sau đó kích thích sự phát triển của ung thư ”.

Metformin trực tiếp kích hoạt con đường truyền tín hiệu adenosine monophosphate kinase (AMPK) để ức chế sự xuất hiện và phát triển của khối u. Metformin cũng ức chế sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) thông qua chuỗi hô hấp phức hợp I của ty thể, gây ra sự hoạt hóa của mTORC1, ức chế cyclin D, và sau đó, sự phát triển của các khối u. (4)

Metformin cũng có thể ức chế trực tiếp con đường truyền tín hiệu của Sonic hedgehog (Shh) vốn rất quan trọng đối với sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC). (5)

Ngoài ra, “metformin gián tiếp ức chế sự phát triển, tăng sinh, xâm lấn và di căn của khối u bằng cách giảm lượng đường trong máu, giảm đề kháng insulin, giảm viêm và cải thiện vi môi trường khối u. Đường phân đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào khối u và metformin có tác dụng ức chế nhất định quá trình đường phân ”. (4)

Khám phá vai trò của metformin trong ung thư da

Bài bình luận này sẽ tập trung vào dữ liệu gần đây khám phá vai trò của metformin trong bệnh ung thư da.

Misitzis và cộng sự đã đánh giá mối liên quan giữa sự phát triển của metformin và ung thư biểu mô tế bào sừng (KC) ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bằng cách thực hiện một phân tích thứ cấp về những bệnh nhân tham gia VAKCCT để so sánh nguy cơ phát triển KC giữa những người sử dụng metformin và những người không sử dụng.

Những người sử dụng metformin so với những người không sử dụng có nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy thấp hơn đáng kể với Tỷ lệ nguy hiểm đã điều chỉnh (HR: 0,45) và ung thư biểu mô tế bào đáy (HR: 0,70). Các tác giả kết luận rằng những bệnh nhân có nguy cơ cao có thể có lợi khi sử dụng metformin để chống lại KC tiếp theo. (6)

Adalsteinsson và cộng sự đã nghiên cứu mối liên quan giữa việc sử dụng metformin và ung thư biểu mô tế bào vảy xâm lấn (SCC), SCC tại chỗ (SCCis) và BCC bằng cách thực hiện một thiết kế nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số hồi cứu, sử dụng tất cả 6.880 bệnh nhân được chẩn đoán ở Iceland từ năm 2003 – Năm 2017 với BCC, SCCis lần đầu tiên hoặc SCC xâm lấn và 69.620 kiểm soát dân số.

Các tác giả phát hiện ra rằng metformin có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển BCC (OR, 0,71), ngay cả ở liều thấp. Không có nguy cơ gia tăng phát triển SCC được quan sát thấy. Nguy cơ SCC tăng nhẹ trong phân loại đơn vị liều hàng ngày 501-1500 (OR, 1,40).

Không rõ tại sao sự khác biệt này lại được quan sát thấy. Các tác giả suy đoán rằng có lẽ nguy cơ SCC đã tăng lên do liên quan đến bệnh tiểu đường, trong khi nguy cơ BCC giảm do ức chế Shh.

Các tác giả kết luận rằng giảm nguy cơ phát triển BCC, ngay cả ở liều metformin thấp, có thể có tiềm năng như một tác nhân bảo vệ hóa học cho những bệnh nhân có nguy cơ BCC cao, mặc dù điều này sẽ cần được xác nhận trong các nghiên cứu trong tương lai. (5)

Gutkind và cộng sự đã nghiên cứu 23 bệnh nhân khỏe mạnh, không mắc bệnh đái tháo đường có tổn thương tiền ác tính ở miệng (OPL) với khám lâm sàng và sinh thiết trước và sau điều trị.

Những người tham gia nhận được metformin trong 12 tuần. Sinh thiết trước và sau điều trị, nước bọt và máu được lấy để phân tích dấu ấn sinh học, bao gồm đánh giá hóa mô miễn dịch (IHC) về tín hiệu mTOR và giải trình tự exome. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng (được định nghĩa là giảm kích thước tổn thương ≥50%) là 17%.

Tỷ lệ đáp ứng mô học (cải thiện mức độ mô học) là 60%, bao gồm 17% phản hồi hoàn toàn và 43% phản hồi một phần.

Phân tích hồi quy logistic cho thấy khi so sánh với những người không bao giờ hút thuốc, những người hút thuốc hiện tại và trước đây có phản ứng mô học tăng lên có ý nghĩa thống kê (p = 0,016). Có một mối tương quan đáng kể giữa việc giảm hoạt tính mTOR (nhuộm pS6 IHC) ở lớp biểu mô đáy của OPL và các đáp ứng mô học (p = 0,04) và lâm sàng (p = 0,01).

Các tác giả kết luận rằng thử nghiệm giai đoạn II này đối với metformin ở những người bị OPL đã cung cấp bằng chứng cho thấy việc sử dụng metformin dẫn đến việc khuyến khích các phản ứng mô học và điều biến con đường mTOR, đảm bảo nghiên cứu thêm về metformin như một tác nhân phòng ngừa hóa học. (7)

Trong một phân tích tổng hợp của 6 thử nghiệm bao gồm 8.541 bệnh nhân so với đối chứng, Chang và cộng sự báo cáo rằng metformin không liên quan đáng kể đến việc giảm nguy cơ ung thư hắc tố, BCC, SCC, ung thư da không tế bào hắc tố hoặc ung thư da toàn bộ. (8)

Mô hình kết hợp không có ý nghĩa này phù hợp với phân tích gộp tác dụng ngẫu nhiên của 4 nghiên cứu thuần tập với 354.746 bệnh nhân.

Các tác giả kết luận rằng các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên và nghiên cứu thuần tập cho thấy không có mối liên quan đáng kể giữa metformin và ung thư da. Mặc dù đã quan sát thấy bằng chứng gợi ý về việc giảm nhẹ nguy cơ ung thư da ở những người sử dụng metformin.

Họ gợi ý rằng việc sử dụng metformin không nên ảnh hưởng đến việc đưa ra quyết định y tế hiện tại đối với bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ phát triển ung thư da và các nghiên cứu trong tương lai được bảo đảm để nghiên cứu vai trò của metformin trong việc ngăn ngừa ung thư da.

Điểm cần nhớ: Mặc dù còn nhiều tranh cãi, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy metformin có thể có một số lợi ích trong việc giảm nguy cơ ung thư da. Cần có thêm nhiều nghiên cứu trước khi có thể đạt được bất kỳ kết luận cuối cùng nào về hiệu quả và khả năng sử dụng của nó như một cách phòng ngừa.

Quan điểm của chuyên gia của chúng tôi

Torunn E. Sivesind, MD

Robert P. Dellavalle, MD, PhD, MSPH, FAAD

Metformin là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ tư ở Hoa Kỳ vào năm 2019, với hơn 85 triệu đơn thuốc (9) và như chúng ta đều biết, ung thư da là loại ung thư phổ biến nhất ở Hoa Kỳ, với 1/5 người Mỹ dự kiến ​​sẽ phát triển da ung thư ở tuổi 70. (10)

Không cần một nhà thống kê nào thấy rằng bất kỳ mối liên hệ nào giữa metformin và ung thư da, ngay cả với kích thước ảnh hưởng nhỏ, cũng sẽ ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cộng đồng.

Nghiên cứu năm 2021 của Chang et al. (8), được thảo luận trong phần bình luận trên, cung cấp bằng chứng cập nhật nhất và tốt nhất về chủ đề gây tranh cãi này.

Mặc dù phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và nghiên cứu thuần tập cho thấy không có mối liên hệ đáng kể nào giữa metformin và ung thư da, các tác giả đã ghi nhận bằng chứng về việc giảm nhẹ nguy cơ ung thư da ở những người sử dụng metformin và đề xuất rằng cần giám sát thêm sau khi tiếp thị đối với RCT. và theo dõi lâu dài các nghiên cứu thuần tập lớn được đảm bảo.

Sự hiểu biết của chúng ta về các hoạt động cơ học của metformin vì nó liên quan đến sức khỏe làn da và bệnh tân sinh tiếp tục được mở rộng.

Ví dụ, một nghiên cứu được công bố gần đây (2021) (11) đã làm sáng tỏ tác dụng chống viêm và bảo vệ tế bào của metformin đối với tế bào sừng (KC): trong ống nghiệm, metformin 0,06% tại chỗ được chứng minh là có khả năng ức chế các dấu hiệu viêm (IL-1ꞵ, TNF-𝛼, FGF2 ) và để giảm tế bào chết trong các KC được thử thách bởi tia UVB, trong khi ở mô hình chuột, nó đã được chứng minh là làm giảm tổn thương da do tia UVB gây ra.

Như đã nói ở trên, nhiều nghiên cứu, bao gồm cả phân tích tổng hợp, đã tìm thấy giảm nguy cơ phát triển ung thư và cải thiện tỷ lệ sống sót của ung thư tổng thể đối với các loại khối u khác nhau, chẳng hạn như đại trực tràng, tuyến tụy và tuyến tiền liệt. (12-14)

Hơn nữa, việc sử dụng nó như một chất bổ trợ trong điều trị ung thư cũng có nhiều hứa hẹn – một đánh giá gần đây về bốn dòng tế bào u ác tính cho thấy metformin có khả năng ức chế sự tăng sinh tế bào và hoạt động di căn (15), trong khi một phân tích tổng hợp cho thấy một lợi ích đáng kể của metformin như một liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng và tuyến tiền liệt. (16)

Rõ ràng, có rất nhiều bằng chứng – được đưa ra, có mâu thuẫn – tạo động lực để khám phá thêm về vai trò tiềm năng của metformin trong bệnh ung thư da. Tuy nhiên, hiện tại, metformin nên tiếp tục được sử dụng cho các chỉ định đã được thiết lập và không nên chỉ được kê đơn như một phương pháp dự phòng.

Kinh nghiệm thực tế của chúng tôi là không kê đơn metformin để ngăn ngừa ung thư da – bằng chứng chưa đủ mạnh và các tác dụng phụ tiềm ẩn là quá lớn. Một RCT được thiết kế phù hợp cho thấy một tác động tích cực sẽ là cần thiết để thay đổi suy nghĩ của chúng ta.

Như biên tập viên của DermWorld Insights and Inquiries, Tiến sĩ Heymann gần đây đã nhắc nhở chúng ta rằng “Những người thực hành cẩn thận luôn đưa ra liệu pháp dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có, với sự hiểu biết rằng dữ liệu mới có thể khiến các phương pháp hiện tại trở nên lỗi thời ngay lập tức”. (17) Hy vọng rằng chúng ta sẽ sớm có dữ liệu mới đó!

By Warren R. Heymann, MD, FAAD
Aug. 31, 2022
Vol. 4, No. 35

Tài liệu tham khảo

1. Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H, Triggle CR. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 5;12:718942. doi: 10.3389/fendo.2021.718942. PMID: 34421827; PMCID: PMC8374068.
2. Badr D, Kurban M, Abbas O. Metformin in dermatology: an overview. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Nov;27(11):1329-35. doi: 10.1111/jdv.12116. Epub 2013 Feb 26. PMID: 23437788.
3. Corcoran C, Jacobs TF. Metformin. 2021 Jul 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 30085525.
4. Leng W, Jiang J, Chen B, Wu Q. Metformin and Malignant Tumors: Not Over the Hill. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021 Aug 17;14:3673-3689. doi: 10.2147/DMSO.S326378. PMID: 34429626; PMCID: PMC8380287.
5. Adalsteinsson JA, Muzumdar S, Waldman R, Wu R, Ratner D, Feng H, Ungar J, Silverberg JI, Olafsdottir GH, Kristjansson AK, Tryggvadottir L, Jonasson JG. Metformin is associated with decreased risk of basal cell carcinoma: A whole-population case-control study fromIceland. J Am Acad Dermatol. 2021 Jul;85(1):56-61. doi: 10.1016/j.jaad.2021.02.042. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33610593.
6. Misitzis A, Stratigos AJ, Beatson M, Mastorakos G, Dellavalle RP, Weinstock MA; Veterans Affairs Keratinocyte Carcinoma Chemoprevention Trial Group. The association of metformin use with keratinocyte carcinoma development in high-risk patients. Dermatol Ther. 2020 Nov;33(6):e14402. doi: 10.1111/dth.14402. Epub 2020 Oct 20. PMID: 33047438.
7. Gutkind JS, Molinolo A, Wu X, Wang Z, Nachmanson D, Harismendy O, Alexandrov LB, Wuertz BR, Ondrey FG, Laronde DM, Rock LD, Rosin MP, Coffey CS, Butler VD, Bengtson L, Hsu CH, Bauman JE, Hewitt SM, Cohen EE, Chow HHS, Lippman SM, Szabo E. Inhibition of mTOR signaling and clinical activity of metformin in oral premalignant lesions. JCI Insight. 2021 Jul 13:147096. doi: 10.1172/jci.insight.147096. Epub ahead of print. PMID: 34255745.
8. Chang MS, Hartman RI, Xue J, Giovannucci EL, Nan H, Yang K. Risk of Skin Cancer Associated with Metformin Use: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials and Observational Studies. Cancer Prev Res (Phila). 2021 Jan;14(1):77-84. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0376. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958585.
9. ClinCalc. Metformin Summary for 2019. https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/Metformin. Accessed 17 Oct 2021.
10. Skin Cancer Foundation. Skin Cancer Facts and Statistics. https://www.skincancer.org/skin-cancer-information/skin-cancer-facts/. Accessed 17 Oct 2021.
11. Xiao T, Chen Y, Song C, et al. Possible treatment for UVB-induced skin injury: Anti-inflammatory and cytoprotective role of metformin in UVB-irradiated keratinocytes. J Dermatol Sci. 2021;102(1):25-35. doi:10.1016/j.jdermsci.2021.02.002
12. Shi YQ, Zhou XC, Du P, et al. Relationships are between metformin use and survival in pancreatic cancer patients concurrent with diabetes: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(37):e21687. doi:10.1097/MD.0000000000021687
13. Soranna D, Scotti L, Zambon A, et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist. 2012;17(6):813-822. doi:10.1634/theoncologist.2011-0462
14. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin is associated with survival benefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Oncologist. 2013;18(12):1248-1255. doi:10.1634/theoncologist.2013-0111
15. Lee Y, Park D. Effect of Metformin in Combination With Trametinib and Paclitaxel on Cell Survival and Metastasis in Melanoma Cells. Anticancer Res. 2021;41(3):1387-1399. doi:10.21873/anticanres.14896
16. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016;27(12):2184-2195. doi:10.1093/annonc/mdw410
17. Heymann, W. Our Editor’s Viewpoint. Is ivermectin an old dog with new tricks? DermWorld Insights and Inquiries. https://www.aad.org/dw/dw-insights-and-inquiries/archive/2021/ivermectin-covid-19. Accessed 17 Oct 2021